Описание
Фармакологическое действие
Эрдафитиниб является низкомолекулярным ингибитором активности ферментов, связанных с рецепторами 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4). Генетические изменения в этих рецепторах связаны с усиленным ростом опухолей, их метастазированием, ангиогенезом и сниженной жизнеспособностью пациентов. Эрдафитиниб угнетает фосфорилирование и сигнальную активность FGFR, что приводит к снижению жизнеспособности клеточных линий, экспрессирующих измененные генетически FGFR, включая точечные мутации, амплификации и слияния. Кроме того, эрдафитиниб также ингибирует RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT4, KIT и VEGFR2.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После принятия дозы 8 мг эрдафитиниба один раз в день, наблюдается максимальная концентрация в плазме (Cmax) 1399 нг/мл (CV = 51 %), площадь под кривой (AUCtau) 29 268 нг•ч/мл (CV = 60 %) и минимальная наблюдаемая плазменная концентрация (Cmin) 936 нг/мл (CV = 65 %).
Cmax и AUC увеличиваются пропорционально варьированию доз в диапазоне от 0,5 до 12 мг в сутки. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет 2,5 часа (2–6 часов). При приеме препарата с высококалорийной и жирной пищей, фармакокинетика остается практически неизменной. Объем распределения (Vd) составляет 29 литров. Соединение с белками плазмы составляет 99,8%, в основном — с α1-кислым гликопротеином.
Биотрансформация и выведение
Большая часть эрдафитиниба метаболизируется в организме, главным образом с помощью ферментов CYP2C9 (39%) и CYP3A4 (20%). В плазме крови преобладает неизмененная форма этого препарата. Клиренс (CL/F) составляет 0,362 л/ч, а период полувыведения (T½) — 59 часов.
Препарат выводится из организма через фекалии на 69% (из которых 19% — в неизмененном виде) и через мочу на 19% (из которых 13% — в неизмененном виде).
Показания
Эрдафитиниб применяется для лечения взрослых пациентов с локально распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется генетическими изменениями FGFR3 или FGFR2 и продолжает прогрессировать после проведения химиотерапии, включая платиносодержащую, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии.
Противопоказания
Беременность и период лактации.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория применения препарата эрдафитиниб при беременности согласно FDA — N. Действительных и строго контролируемых клинических исследований о безопасности использования эрдафитиниба во время беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что эрдафитиниб может нанести вред развитию плода. Женщинам, у которых есть возможность забеременеть, рекомендуется пройти тест на беременность перед началом лечения. Если беременность началась, нет менструации или есть подозрение на беременность, пациентке следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Применение препарата противопоказано во время беременности. Женщинам, у которых есть возможность забеременеть, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после окончания приема эрдафитиниба.
Применение в период грудного вскармливания
Надежных исследований, касающихся безопасности использования эрдафитиниба во время грудного вскармливания, не проводилось. Неизвестно, переходит ли эрдафитиниб в материнское молоко и каков потенциальный риск для ребенка. Использование препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая начальная доза эрдафитиниба составляет 8 мг, принимаемых внутрь один раз в сутки. При этом доза может быть увеличена после 14-21 дней до 9 мг один раз в сутки в зависимости от уровня фосфатов в крови и переносимости препарата.
Побочные действия
Возможные побочные эффекты в результате приема эрдафитиниба включают:
Повышенный уровень фосфатов в крови.
Воспаление слизистой оболочки рта (стоматит).
Чувство усталости или повышенной сонливости.
Повышенный уровень креатинина в крови.
Диарея.
Сухость во рту.
Онихолиз (изменения ногтей).
Повышенный уровень печеночных ферментов в крови.
Гипонатриемия (снижение уровня натрия в крови).
Снижение аппетита.
Снижение уровня альбумина в крови.
Расстройство пищеварения (диспепсия).
Пониженный уровень гемоглобина в крови.
Сухость кожи.
Гипомагниемия (снижение уровня магния в крови).
Сухость глаз.
Выпадение волос (алопеция).
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (покраснение и шелушение кожи на ладонях и подошвах).
Запоры.
Боли в животе.
Гиперкальциемия (повышенный уровень кальция в крови).
Тошнота.
Скелетно-мышечные боли.
Необходимо обратиться за медицинской помощью, если эти побочные эффекты возникают и вызывают дискомфорт или ухудшают качество жизни.
