Описание
Фармакологическое действие
Тукатиниб — новое лекарственное средство, пероральный ингибитор рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). В отличие от других лекарств, оно не оказывает существенного воздействия на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), что снижает его токсичность. Основные побочные эффекты препарата, такие как диарея и кожная сыпь, обычно наблюдаются в меньшей степени.
Тукатиниб может использоваться в комбинации с другими препаратами, такими как трастузумаб и капецитабин, у пациентов, которые уже получали не менее трех различных препаратов, направленных на лечение HER2.
Фармакокинетика
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0- INF) и максимальная плазменная концентрация (Cmax) препарата увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 300 мг. При приеме 300 мг Тукатиниба дважды в день в течение 14 дней, наблюдалось 1,7-кратное увеличение AUC и 1,5-кратное увеличение Cmax.
Максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 2 часа после приема препарата. Прием пищи одновременно с препаратом не имеет клинически значимого влияния.
Объем распределения препарата (Vd) составляет 1670 литров, связь с белками плазмы — 97,1%.
Тукатиниб подвергается метаболическим процессам, основным из которых является метаболизм с помощью ферментов CYP2C8, а также в меньшей степени — CYP3A.
Полувыведение препарата (T½) составляет 8,5 часов, а клиренс — 148 литров в час.
После приема однократной дозы 300 мг Тукатиниба, помеченного радиоактивным изотопом, около 86% общей радиоактивности выделяется с фекалиями (16% в неизмененном виде) и 4,1% с мочой.
Показания
Тукатиниб используется для лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, включая тех, у кого обнаружены метастазы в головном мозге, и которые ранее получали одну или несколько линий терапии, направленные на борьбу с HER2.
Противопоказания
Информация о применении препарата Тукатиниб во время беременности и грудного вскармливания:
Препарат классифицирован как категория действия на плод «N» со стороны FDA. Пока не проведено достаточное количество адекватных и контролируемых исследований о безопасности использования Тукатиниба во время беременности.
Во время лечения женщинам следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступает, месячные циклы прекращаются или есть подозрение на беременность, пациентке необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
Применение Тукатиниба противопоказано во время беременности.
Женщины в репродуктивном возрасте должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и до минимум 1 недели после последней дозы Тукатиниба.
Нет специальных исследований о безопасности применения Тукатиниба во время грудного вскармливания. Кормление грудью противопоказано во время лечения и до минимум 1 недели после последней дозы Тукатиниба.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата 300 мг, принимается внутрь дважды в сутки. Это следует делать в сочетании с препаратами трастузумабом и капецитабином до тех пор, пока не происходит прогрессирование заболевания или развитие неприемлемой токсичности.
Когда назначается в комбинации с Тукатинибом, рекомендуемая доза препарата капецитабина составляет 1000 мг/м2, которые также принимаются внутрь дважды в сутки через 30 минут после приема пищи. Тукатиниб и капецитабин могут приниматься одновременно.
Побочные действия
В результате клинических испытаний было зарегистрировано, что серьезные нежелательные реакции наблюдались у 26% пациентов, которым назначали препарат Тукатиниб. Среди них, серьезные нежелательные реакции, проявившиеся у 2% и более пациентов, включали диарею (4%), рвоту (2,5%), тошноту (2%), боль в животе (2%) и судороги (2%). Также, 2% пациентов, которым принимали Тукатиниб, сообщили о побочных реакциях, которые привели к смертельному исходу, таким как внезапная смерть, сепсис, дегидратация и кардиогенный шок.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) у пациентов, которым назначали Тукатиниб, были диарея, ладонно-подошвенная эритродизестезия, тошнота, утомляемость, гепатотоксичность, рвота, стоматит, снижение аппетита, боль в животе, головная боль, анемия и сыпь.
Взаимодействие
Влияние других лекарственных средств на тукатиниб
Если принимать Тукатиниб одновременно с сильным индуктором фермента CYP3A или умеренным индуктором фермента CYP2C8, это может привести к снижению плазменной концентрации и экспозиции Тукатиниба.
Совместный прием Тукатиниба с сильным или умеренным ингибитором фермента CYP2C8 может привести к увеличению плазменной концентрации Тукатиниба.
Влияние тукатиниба на другие лекарственные средства
Когда Тукатиниб принимается одновременно со субстратом фермента CYP3A, это может привести к увеличению плазменной концентрации фермента CYP3A.
Также, при одновременном приеме Тукатиниба со субстратом P-гликопротеина (P-gp), плазменная концентрация субстрата P-gp может увеличиться.
Особые указания
Тукатиниб может вызывать тяжелую диарею, которая может привести к обезвоживанию, гипотензии, острому повреждению почек и даже смерти. В ходе клинических исследований, диарея наблюдалась у 81% пациентов, получавших Тукатиниб, причем 12% из них имели диарею 3-й степени тяжести, а 0,5% — диарею 4-й степени. У двух пациентов, у которых развилась диарея 4-й степени тяжести, последствия диареи были смертельными. Среднее время до появления первого эпизода диареи составляло 12 дней, а среднее время до ее разрешения — 8 дней. Диарея привела к снижению дозы Тукатиниба у 6% пациентов и прекращению его приема у 1% пациентов.
В случае появления диареи, рекомендуется использовать противодиарейные средства в зависимости от тяжести симптомов. При необходимости, прием Тукатиниба может быть временно приостановлен, а затем возможно сокращение дозы или полное отмена препарата.
Гепатотоксичность
Применение Тукатиниба может вызывать серьезную гепатотоксичность. В результате клинических исследований было выявлено, что у 8% пациентов, получавших Тукатиниб, наблюдалось увеличение уровней АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, у 6% пациентов — увеличение уровней АСТ (аспартатаминотрансферазы) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, и 1,5% пациентов имели увеличение уровней билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Гепатотоксичность привела к снижению дозы Тукатиниба у 8% пациентов и прекращению приема препарата у 1,5% пациентов.
Перед началом терапии, а также каждые 3 недели в ходе лечения, рекомендуется проводить мониторинг уровней АЛТ, АСТ и билирубина. В зависимости от тяжести гепатотоксичности, может потребоваться временная приостановка приема препарата, сокращение дозы или полное прекращение терапии.
