Описание
Фармакологическое действие
Алпелисиб, ингибитор PI3K, избирательно ингибирующий изоформу PI3Kα, эффективно подавляет фосфорилирование Akt и других мишеней PI3K в клеточных линиях рака молочной железы с мутациями PIK3CA. Кроме того, алпелисиб продемонстрировал активность против опухолевого роста in vivo на животных моделях, содержащих ксенотрансплантаты рака молочной железы.
Фармакокинетика
При приеме алпелизиба во время еды концентрация Cmax и AUC в крови увеличивалась в зависимости от величины дозы от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от предполагаемой дозы). Медиана Tmax варьировала от 2 до 4 часов независимо от дозы, времени приема и схемы лечения. Медиана коэффициента накопления алпелизиба составляет 1,3–1,5, при ежедневном приеме устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кажущаяся вдальпелисиба в равновесном состоянии, согласно расчетам, составляет 114 л, и он связывается с 89% белков плазмы крови, не завися от концентрации.
Основным способом расщепления лекарственных средств является гидролиз амидов — процесс, в котором взаимодействие химических веществ и ферментов приводит к образованию метаболита BZG791. Кроме того, незначительный вклад вносит изофермент CYP3A4. Период полувыведения алпелизиба составляет 8–9 часов, средняя скорость клиренса при приеме с пищей — 9,2 л/ч (21%). После перорального приема 400 мг алпелизиба натощак 81% принятой дозы было обнаружено в кале (36% в неизмененном виде и 32% в виде метаболита BZG791), 14% — в моче (2% в неизмененном виде и 7,1% в виде метаболита BZG791). Метаболиты, образованные изоферментом CYP3A4, и глюкурониды составили примерно 12% и 15% соответственно от общей принятой дозы.
Показания
Для женщин и мужчин в постменопаузе с гормональными рецепторами (HR+), рецепторами эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) фулвестрант может использоваться в составе схемы терапии для борьбы с прогрессированием заболевания после других видов эндокринной терапии.
Режим дозирования
Пациенты должны принимать 300 мг алпелисиба перорально каждый день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока достигаются желаемые эффекты, если не возникает тяжелых или непереносимых побочных эффектов. В этом случае пациенту может потребоваться перерыв в терапии, снижение дозы или полное прекращение лечения.
Побочное действие
Могут наблюдаться расстройства нервной системы, такие как дисгевзия и головные боли. Проблемы с пищеварением могут включать снижение аппетита, диарею, тошноту, стоматит, рвоту и боли в животе. Инфекции мочевыводящих путей — возможные проблемы с мочевыделительной системой. На коже и в подкожно-жировой клетчатке могут наблюдаться сыпь, выпадение волос (алопеция), зуд и сухость. Другие симптомы могут включать потерю веса, повышение уровня утомляемости, воспаление слизистых оболочек, а также периферические отеки и лихорадку наряду с сухостью слизистых оболочек. Лабораторные анализы могут выявить лимфопению (низкое количество лимфоцитов), снижение уровня гемоглобина, а также повышенный уровень АКТГ (гормона, вырабатываемого надпочечниками), тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов) и гипергликемию (высокий уровень сахара в крови). Возможно повышение активности ГГТ (гамма-глутамилтранспептидазы), АЛТ (аланин-аминотрансферазы), липазы, а также гипокальциемия (снижение уровня кальция), гипогликемия (снижение уровня сахара в крови), гипокалиемия (снижение уровня калия), снижение уровня альбумина и гипомагниемия (снижение уровня магния).
Среди побочных эффектов, возникавших у пациентов, принимавших алпелисиб плюс фулвестрант, были гипергликемия, сыпь, диарея, острое повреждение почек, боли в животе и анемия. Также было отмечено, что у 4,2% пациентов, принимавших оба препарата, развился остеонекроз челюсти. У тех, кто принимал бисфосфонаты или ингибиторы RANKL до или одновременно с этими двумя препаратами, наблюдался острый некроз челюсти. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению терапии алпелисибом, были гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость. Снижение дозы препарата потребовалось тем, кто страдал гипергликемией, сыпью, диареей, а также стоматитом и воспалением слизистых оболочек.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к алпелизибу; беременные женщины, матери, кормящие грудью; лица моложе 18 лет.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Для лиц с легкой и умеренной почечной недостаточностью изменения дозы не требуется. Однако при работе с людьми с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.
Лекарственное взаимодействие
Одновременный прием алпелизиба с препаратами, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к снижению уровня алпелизиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому такого сочетания следует избегать. Кроме того, при совместном применении с ингибиторами BCRP возможно повышение концентрации алпелизиба и, как следствие, увеличение риска развития его токсических эффектов. Во избежание этого ингибиторы BCRP не должны назначаться пациентам, получающим терапию алпелисибом. Если при одновременном применении алпелизиба с ингибиторами BCRP невозможно заменить его другими препаратами, то следует внимательно следить за усилением побочных реакций.
Пациенты, получающие алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, должны находиться под тщательным наблюдением, так как возможно снижение концентрации этих препаратов в плазме крови, что может привести к снижению их эффективности. Кроме того, при одновременном приеме алпелизиба с ранитидином, блокатором гистаминовых H2-рецепторов, снижается как биодоступность, так и системная экспозиция препарата. Этот эффект был более заметен при приеме препарата натощак: AUCinf снижалась на 30%, а Cmax — на 51%. Для достижения максимальной эффективности и ограничения побочных эффектов рекомендуется назначать алпелисиб сразу после еды в сочетании с кислотопонижающими препаратами. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
