Описание
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство панитумумаб является рекомбинантным моноклональным антителом человека (Ig G2), которое обладает высокой специфичностью и аффинностью к рецепторам фактора эпидермального роста (EGFR).
Рецептор EGF стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, таких как клетки кожи и волосяных фолликулов, и присутствует на различных опухолевых клетках. Панитумумаб связывается с доменом, отвечающим за связывание лиганда, рецептора EGF и препятствует его фосфорилированию, вызванному разными известными лигандами рецептора EGF.
Связывание панитумумаба с рецептором EGF приводит к внутреннему захвату рецептора, ингибиции клеточного роста, индукции клеточной смерти и уменьшению выработки интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.
Гены KRAS и NRAS относятся к семейству онкогенов RAS и играют важную роль в трансдукции сигналов, включая сигналы от рецептора EGF. Активирующие мутации этих генов часто встречаются в опухолевых клетках и способствуют процессам клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза, играя важную роль в онкогенезе и прогрессии опухолей.
Исследования у животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Однако не было обнаружено противоопухолевого эффекта панитумумаба на опухолевые ткани, не экспрессирующие EGFR. Комбинированное применение панитумумаба с радиотерапией, химиотерапией или другими целевыми препаратами у животных приводило к усиленному противоопухолевому эффекту по сравнению с применением только одной радиотерапии, химиотерапии или целевых препаратов.
Как и все терапевтические протеины, панитумумаб может вызывать иммуногенные реакции. Иммуногенность панитумумаба была оценена с помощью двух различных методов иммуноанализа для определения присутствия антител, связывающихся с панитумумабом.
Фармакокинетика
Фармакокинетика панитумумаба имеет нелинейный характер при его использовании в монотерапии или в комбинации с химиотерапией.
При однократном введении панитумумаба в течение 1 часа дозозависимость AUC (площадь под кривой концентрации-времени) не была прямо пропорциональной. Клиренс панитумумаба снижался с увеличением дозы от 0.75 до 9 мг/кг, снижаясь с 30.6 до 4.6 мл/сут/кг. Однако при дозах выше 2 мг/кг, увеличение AUC было ближе к пропорциональной дозозависимости.
При дозе 6 мг/кг, которая вводится каждые 2 недели в течение 1 часа, установление стационарной концентрации панитумумаба (Css) происходит к третьей инфузии. Средние значения максимальной и минимальной концентраций составляли соответственно 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл. Среднее значение AUC0-t (площадь под кривой концентрации-времени до момента последнего измерения) и клиренса составляли 1306 ± 374 мкг×сут/мл и 4.9 ± 1.4 мл/кг/сут. Полураспад панитумумаба был примерно 7.5 дней (диапазон: от 3.6 до 10.9 дней).
Показания к применению
Взрослым пациентам с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с дикими типами генов RAS.
В качестве первой линии терапии в комбинации с режимами, содержащими фторурацил, кальция фолинат и оксалиплатин (FOLFOX) или фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI).
В качестве второй линии терапии в комбинации с режимом, содержащим фторурацил, кальция фолинат и иринотекан (FOLFIRI) у пациентов, прежде получавших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана).
В качестве монотерапии при неэффективности режимов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
Побочное действие
Побочные эффекты:
Инфекции и инвазии: часто встречаются конъюнктивит (воспаление конъюнктивы) и паронихия (воспаление тканей около ногтя); реже — пустулезные высыпания на коже, воспаление подкожной клетчатки и инфекции мочевыводящих путей.
Кроветворная система: очень часто наблюдается анемия; часто — лейкопения (снижение числа лейкоцитов в крови).
Ответ иммунной системы: часто возникают гиперчувствительность (аллергические реакции); реже — анафилактическая реакция (серьезная аллергия).
Обмен веществ: очень часто встречаются гипокалиемия (снижение уровня калия в крови), гипомагниемия (снижение уровня магния в крови), снижение аппетита и потеря веса; часто — гипокальциемия (снижение уровня кальция в крови), обезвоживание, гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), гипофосфатемия (снижение уровня фосфата в крови).
Психические нарушения: очень часто наблюдаются бессонница; часто — тревожность.
Нервная система: часто возникают головная боль и головокружение.
Органы зрения: часто встречаются блефарит (воспаление век), рост ресниц, увеличенное слезотечение, покраснение и сухость глаза, зуд и раздражение в глазах; реже — язвенный кератит (язвы на роговице глаза), кератит (воспаление роговицы), раздражение век.
Сердечно-сосудистая система: часто наблюдаются учащенное сердцебиение, тромбоз глубоких вен, гипотензия (низкое кровяное давление), повышенное кровотечение; реже — цианоз.
Дыхательная система: очень часто возникает одышка и кашель; часто — тромбоэмболия легочной артерии, носовые кровотечения; реже — интерстициальная болезнь легких, бронхоспазм, сухость в носу.
Пищеварительная система: очень часто возникают диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит, запор; часто — кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, расстройства пищеварения, язвы на слизистой оболочке, воспаление губ, изжога; реже — ветряные язвы на губах, сухость губ.
Кожа и подкожная клетчатка: очень часто наблюдаются акне, высыпания на коже, покраснение, зуд, сухость, трещины, облысение; часто — язвы на коже, отшелушивание, покраснение, зуд, эритема, генерализованные высыпания, макулезные высыпания, нарушение состояния кожи и волос, повышенное потоотделение; реже — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, отек Квинке, чрескожное волосатое тело, поражение ногтей.
Костно-мышечная система: очень часто возникают боли в спине; часто — боли в конечностях.
Общие реакции: очень часто наблюдаются слабость, повышение температуры тела, слабость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки.
Противопоказания к применению
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к препарату.
Интерстициальный пневмонит или фиброз легких.
Почечная или печеночная недостаточность.
Комбинация с оксалиплатин-содержащим протоколом химиотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) и мутациями в генах RAS, или у пациентов с мКРР и неизвестным генетическим статусом RAS.
Возраст до 18 лет.
Беременность или период грудного вскармливания.
Осторожное применение:
Кератит, язвенный кератит или сильная сухость глаз.
Применение во время беременности и кормления грудью:
Применение панитумумаба противопоказано во время беременности и кормления грудью.
Применение при нарушениях функции печени:
Не проведено исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек:
Не проведено исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей:
Противопоказано применение панитумумаба у детей и подростков до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов:
Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности панитумумаба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Однако у пожилых пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией, отмечалось увеличение количества серьезных побочных эффектов.
Особые указания
Во время лечения необходимо следить за возникновением кожных реакций и при необходимости проводить соответствующее лечение симптомов. Чтобы снизить выраженность этих реакций, рекомендуется ограничить пребывание на солнце и использовать защитную одежду.
Во время введения препарата могут проявиться анафилактические реакции, бронхоспазм и понижение артериального давления. В таких случаях инфузию следует немедленно прекратить. Замечено развитие гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, более чем через 24 часа после инфузии.
При применении ингибиторов EGFR возможно развитие интерстициальных заболеваний легких и ухудшение существующих симптомов легких. В случае появления таких симптомов лечение панитумумабом следует прервать и провести соответствующие исследования. Если обнаружится пневмонит или изменения на легких, панитумумаб следует отменить и назначить соответствующую терапию.
У пациентов с тяжелой диареей и обезвоживанием возможно нарушение функции почек.
Во время лечения необходимо следить за состоянием зрения.
Во время лечения рекомендуется контролировать электролитный баланс, особенно содержание магния в крови.
Безопасность применения препарата у детей не изучена.
В случае возникновения побочных реакций, влияющих на зрение и/или способность концентрации и реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с опасными механизмами до их исчезновения.
Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется применять панитумумаб совместно с режимом химиотерапии, содержащим бевацизумаб. Это может привести к увеличению частоты токсичности и летальному исходу.
