Описание
Фармакологическое действие
Бозутиниб — лекарство, используемое в лечении раковых опухолей. Работает, блокируя действие ферментов в организме, которые способствуют развитию рака. Бозутиниб оказывает влияние на фермент Ber-Abl, который играет роль в возникновении хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было доказано, что бозутиниб связывается с ферментом Ber-Abl и блокирует его активность.
Бозутиниб блокирует и другие ферменты, Src, Lyn и Hek, которые относятся к семейству ферментов-киназ. Есть незначительное воздействие на рецепторы PDGF и c-Kit, которые играют роль в развитии рака.
Фармакокинетика
После приема бозутиниба в дозе 500 мг однократно во время приема пищи, его всасывание происходит медленно, и медианное время до достижения максимальной концентрации (Cmax) составляет 6 часов. Средние значения Cmax в крови и площади под кривой концентрации-времени (AUC) равны 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл соответственно. Увеличение дозы бозутиниба в диапазоне от 200 до 800 мг приводит к пропорциональному повышению значений AUC и Cmax. Принятие бозутиниба во время приема пищи увеличивает значения Cmax на 1.8 раза и AUC на 1.7 раза по сравнению с приемом натощак.
После 15-дневного ежедневного приема бозутиниба в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ, средние значения Cmax составляют 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг×ч/мл.
После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, средний объем распределения (Vd) составляет 7700 мкл (2940 л), что указывает на интенсивное распределение бозутиниба в тканях вне сосудов. Связывание с белками плазмы крови составляет 94% при всех концентрациях активного вещества.
In vitro и in vivo исследования показали, что бозутиниб главным образом метаболизируется в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг, основными циркулирующими метаболитами в крови являются оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб, а также бозутиниб N-оксид (M6) в меньших количествах. Системное воздействие N-деметилированного метаболита составляет 25% от исходного вещества, а оксидехлорированного метаболита — 19%. Все три метаболита вносят менее 5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале обнаруживаются бозутиниб и N-деметилбозутиниб как основные связанные с активным веществом компоненты. Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.
После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, среднее время полувыведения (T1/2) в терминальной фазе составляет 33.8 часа, а средний клиренс (Cl/F) равен 197 л/ч. У пациентов, которым был однократно принят маркированный радиоизотопом 14С бозутиниб, в течение 9 дней из организма выделялось в среднем 94.6% общей введенной дозы неизмененного вещества. Основной путь выведения происходит через кишечник (91.3% от введенной дозы), а 3.29% выводится через почки. 75% от введенной дозы выводится в течение 96 часов. Выделение неизмененного бозутиниба через почки невысокое и составляет примерно 1% от введенной дозы.
Показания активных веществ препарата Бозулиф
Бозутиниб — это противоопухолевое средство, которое используется в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) в различных фазах заболевания: хронической фазе, фазе акселерации и бластном кризе. Оно предназначено для пациентов, у которых наблюдается филадельфийская хромосома (Ph+), и которые не переносят или не реагируют на предыдущую терапию иматинибом, нилотинибом и дазатинибом. Бозутиниб эффективен в подавлении роста и развития раковых клеток, связанных с ХМЛ Ph+.
Режим дозирования
Для применения бозутиниба рекомендуется ежедневно принимать 500 мг препарата внутрь. Оптимальную дозу и режим приема лекарства должен назначить врач, учитывая индивидуальные особенности пациента и степень заболевания. Продолжительность терапии зависит от эффективности лечения и может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Важно строго соблюдать указания врача и следовать режиму дозирования, применяя препарат только в предписанных дозах и согласно инструкции к применению.
Побочное действие
Перикардиальный выпот;
Звон в ушах;
Диарея, рвота, боль в животе, тошнота;
Гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит;
Гепатотоксичность, повреждение клеток печени;
Повышение активности АЛТ, ACT, липазы, амилазы, ГГТП, креатинфосфокиназы, билирубина, интервала QT на ЭКГ, концентрации креатинина в плазме крови;
Тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения;
Лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок;
Инфекционные заболевания (в том числе инфекция верхних и нижних дыхательных путей), пневмония, грипп, бронхит, назофарингит (связанные с инфекционными и паразитарными заболеваниями);
Снижение аппетита, гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация;
Головная боль, головокружение, дисгевзия;
Диспноэ, кашель, плевральный выпот, острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия;
Сыпь, крапивница, кожный зуд, акне, полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит;
Почечная недостаточность;
Боль в суставах, боль в спине, миалгия;
Утомляемость, пирексия, отеки, астения, боль в области грудной клетки.
Важно обратиться к врачу, если возникли какие-либо из указанных побочных эффектов или другие неприятные симптомы при применении бозутиниба. Врач может рассмотреть необходимость коррекции дозы или принять другие меры для управления побочными эффектами.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к бозутинибу или к любым другим компонентам препарата.
Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Это может влиять на концентрацию бозутиниба в организме и повлиять на его эффективность и безопасность.
Беременность и период грудного вскармливания. Бозутиниб может негативно влиять на развитие плода и передаваться через грудное молоко.
Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность бозутиниба у детей не установлены.
Также следует быть осторожным при применении бозутиниба в следующих случаях:
Одновременное применение с слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A.
Одновременное применение субстратов Р-гликопротеина или ингибиторов протонной помпы. Взаимодействия между препаратами могут повлиять на их эффективность и безопасность.
У пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc. Бозутиниб может вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ.
У пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или клинически выраженная брадикардия.
У пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT или иметь влияние на функцию ЖКТ.
Важно обсудить все имеющиеся противопоказания и ограничения с врачом перед началом лечения. Врач должен быть в курсе всех принимаемых лекарственных средств и медицинских состояний пациента, чтобы избежать нежелательных взаимодействий и побочных эффектов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Особые указания
В течение первых 3 месяцев терапии и при наличии клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможно временное прекращение приема бозутиниба, снижение дозы или полная отмена препарата.
При развитии диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота проводится стандартная терапия, включая противорвотные и противодиарейные препараты. При необходимости может потребоваться временное прекращение приема бозутиниба, снижение дозы или полная отмена препарата.
Избегайте одновременного применения бозутиниба и противорвотного препарата домперидона.
При применении бозутиниба у пациентов, получавших ранее противоопухолевую терапию, необходимо выполнение развернутого анализа крови в начале терапии и регулярно в дальнейшем.
При развитии миелосупрессии потребуется временное прекращение приема бозутиниба, снижение дозы или полная отмена препарата.
Бозутиниб может вызывать задержку жидкости, включая перикардиальный и плевральный выпоты, отек легких и отеки конечностей. При необходимости проводится соответствующий мониторинг и стандартная терапия.
При повышении липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами рекомендуется прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск для исключения панкреатита.
Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию инфекций. Необходимо бдительно следить за признаками и симптомами инфекций и при необходимости провести адекватную терапию.
Некоторые пациенты развивают удлинение интервала QT на ЭКГ. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии и периодически во время приема бозутиниба. Коррекция гипокалиемии и гипомагниемии очень важна.
Пациенты с нарушением функции печени или почек имеют повышенное воздействие бозутиниба. У них рекомендуется начинать применение препарата с меньшей дозы.
Пациентам, у которых развивается головокружение, утомляемость, нарушения зрения или другие нежелательные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, рекомендуется воздержаться от таких видов деятельности.
Важно обсудить все особые указания с врачом и следовать его рекомендациям во время приема.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение бозутиниба с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A следует избегать. Это включает такие препараты, как ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мибефрадил, нефазодон, кониваптан, флуконазол, дарунавир, эритромицин и другие.
При необходимости одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Не рекомендуется одновременное применение бозутиниба с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя и другие.
При одновременном приеме кетоконазола с бозутинибом наблюдалось значительное повышение концентрации бозутиниба в крови. Поэтому необходимо избегать одновременного приема бозутиниба с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A.
Следует быть осторожным при применении бозутиниба одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Рекомендуется проводить регулярный мониторинг плазменной концентрации бозутиниба в таких случаях.
С осторожностью следует применять бозутиниб одновременно с ингибиторами протонной помпы. Рекомендуется рассмотреть использование альтернативных препаратов или разделение приема бозутиниба и ингибиторов протонной помпы на разное время.
При одновременном применении бозутиниба со субстратами P-гликопротеина может происходить увеличение их концентрации в плазме крови. Необходимо быть осторожным и внимательно следить за возможными побочными эффектами.
Следует быть осторожным при применении бозутиниба у пациентов с удлинением интервала QT или при одновременном приеме других лекарственных средств, которые могут привести к удлинению интервала QT.
Важно обратиться к врачу или провести консультацию с фармацевтом перед применением бозутиниба в сочетании с другими препаратами, чтобы избежать негативных взаимодействий и побочных эффектов.
