Описание
Фармакологическое действие
Гемцитабин, противоопухолевый препарат из группы пиримидиновых аналогов, демонстрирует циклоспецифичность своего действия. Он воздействует на клетки, находящиеся как в S-фазе (репликация), так и в G1/S-фазе (переход между ростом и репликацией). Внутри клетки гемцитабин расщепляется нуклеозидными киназами на дифосфат и трифосфат нуклеозидов. Дифосфаты ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая участвует в образовании дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Затем трифосфаты конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После того как клеточные метаболиты гемцитабина встраиваются в нить ДНК, он добавляет к ее растущим нитям дополнительный нуклеотид, что останавливает дальнейший синтез ДНК и индуцирует апоптоз.
Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительно. Период его полувыведения составляет от 32 до 94 минут, и он быстро выводится почками в виде неактивного метаболита, известного как 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин; только десять процентов или менее от внутривенно введенной дозы появляется в моче в неизмененном виде. Системный клиренс препарата может составлять от 30 до 90 л/час/м2 в зависимости от пола и возраста. Фармакокинетические исследования с использованием однократных и многократных доз показали, что объем распределения этого препарата в значительной степени зависит от пола.
Показания
Препарат показан при следующих заболеваниях:
местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого;
нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в комбинации с паклитакселом после неоадъювантной и/или адъювантной терапии антрациклинами при отсутствии противопоказаний к их применению); местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (включая мочевой пузырь, почечные лоханки, мочеточники, уретру);
местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников (в качестве монотерапии или в комбинации с карбоплатином для пациентов, у которых произошло прогрессирование заболевания после первой линии лечения производными платины);
местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местнораспространенный или метастатический рак шейки матки; рак желчевыводящих путей.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Противопоказания
Лицам моложе 18 лет, беременным женщинам, кормящим матерям и лицам с повышенной чувствительностью к гемцитабину или другим компонентам препарата следует избегать применения. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и/или почек, подавлением костномозгового кроветворения (в том числе в сочетании с лучевой или химиотерапией), острыми вирусными, грибковыми или бактериальными инфекциями.
Побочные действия
Со стороны кроветворной системы очень часто наблюдаются анемия, лейкопения и тромбоцитопения; нередко встречается и фебрильная нейтропения.
Со стороны метаболизма, наблюдается анорексия.
Часто встречаются симптомы со стороны нервной системы, такие как головная боль, нарушения сна и сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы достаточно регулярно наблюдаются отеки и периферические отеки, в то время как сердечная недостаточность, аритмии (преимущественно наджелудочковые), инфаркты миокарда и снижение артериального давления встречаются реже.
Респираторные проблемы, такие как одышка, кашель, ринит и бронхоспазмы, встречаются от очень часто до часто соответственно.
Проблемы с пищеварением, как нарушение функции печени (обычно легкое, но иногда может потребовать прекращения лечения), тошнота и рвота, встречаются очень часто, а диарея, стоматит и запор — чаще.
Проблемы с кожей и подкожной клетчаткой могут включать легкие высыпания, сопровождающиеся зудом, а также алопецию (минимальное выпадение волос), которая часто наблюдается.
Часто встречаются зуд и потливость. Язвы и образование пузырьков встречаются гораздо реже.
Проблемы с мочевыделительной системой обычно проявляются в виде легкой протеинурии и гематурии.
В опорно-двигательном аппарате часто наблюдаются боли в спине и миалгии. Анафилактоидные реакции или анафилактические реакции могут возникать, но это очень редкие явления.
Достаточно часто могут наблюдаться гриппоподобные симптомы, такие как повышение температуры тела, головная боль, озноб, астения, недомогание; реакции в месте инъекции встречаются не так часто, но о них сообщалось.
Радиационная токсичность также является редким явлением.
Постмаркетинговые данные
Сердечно-сосудистая система: Нечасто могут возникать сердечная недостаточность, аритмии, преимущественно наджелудочковые; редко наблюдаются гангрена и периферический васкулит, очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.
Дыхательная система: Нечасто возникает интерстициальный пневмонит; реже могут наблюдаться респираторный дистресс-синдром взрослых и отек легких. В случае появления таких эффектов следует подумать о прекращении терапии гемцитабином. Пищеварительная система: Ишемический колит встречается очень редко. Кожа и подкожные ткани: В редких случаях могут возникать тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные поражения кожи.
В случае развития микроангиопатической гемолитической анемии (например, резкое снижение гемоглобина наряду с тромбоцитопенией, повышением уровня билирубина, креатинина, мочевины или ЛДГ) лечение гемцитабином должно быть немедленно прекращено. Даже если терапия будет прекращена, почечная недостаточность может стать необратимой и потребуется диализ. Что касается печени и желчевыводящих путей, то часто наблюдается повышение уровня печеночных ферментов (ACT, АЛТ, АЛП); повышение концентрации билирубина встречается реже; в редких случаях сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность; повышение активности ГГТ встречается очень редко. К другим крайне редким побочным реакциям относятся синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона, а также лучевые реакции.
Взаимодействие
Исследования показывают, что одновременное применение гемцитабина и лучевой терапии может иметь серьезные последствия, зависящие от целого ряда условий. К ним относятся доза гемцитабина, частота введения, доза облучения, используемая методика планирования, а также размер и тип облучаемых тканей. Исследование, проведенное на пациентах с немелкоклеточным раком легкого, показало, что при облучении больших объемов тканей значительно повышается риск развития тяжелого воспаления слизистых оболочек и потенциально опасного для жизни пневмонита.
Последующие исследования (II фаза при немелкоклеточном раке легкого) показали целесообразность применения гемцитабина в сниженных дозах в сочетании с лучевой терапией с ожидаемыми побочными эффектами. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией, состоящей из гемцитабина в дозе 600 мг/м2 (4 приема) и цисплатина в дозе 80 мг/м2 (2 приема) в течение 6 недель. Различные исследования I и II фаз показали, что монотерапия гемцитабином (в дозе до 300 мг/м2/неделю) одновременно с лучевой терапией представляется наиболее приемлемой при немелкоклеточном раке легкого и раке поджелудочной железы. Однако оптимальная процедура безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтически значимыми дозами лучевой терапии для всех типов карцином не определена.
Данные свидетельствуют о том, что гемцитабин можно назначать с разрывом в семь дней после лучевой терапии. Это при условии отсутствия повышения уровня токсичности, за исключением лучевой реакции. Отмечается, что как одновременное, так и последовательное применение гемцитабина с лучевой терапией может вызывать лучевые повреждения облучаемых тканей, такие как эзофагит, колит и пневмонит.
Способ применения
Гемзар необходимо вводить внутривенно в течение 30 минут. Перед каждым введением гемцитабина необходимо проверять уровень лейкоцитов, тромбоцитов и гранулоцитов в крови. При появлении признаков нарушения функции костного мозга, связанных с применением препарата, лечение должно быть либо прекращено, либо изменена его доза. При немелкоклеточном раке легкого (местнораспространенном или метастатическом) в первой линии терапии в качестве монотерапии рекомендуется вводить 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином должна включать 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла; цисплатин следует вводить в дозе 70 мг/м2 после инфузии гемцитабина с гипергидратацией в 1-й день. При комбинации Гемзара с карбоплатином целесообразно вводить 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в течение 21 дня; карбоплатин следует вводить в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин после инфузии Гемзара в первый день.
Для пациентов с нерезектабельным, местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы паклитаксел назначается в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантного и/или адъювантного лечения в тех случаях, когда антрациклины не противопоказаны. Предполагаемая доза препарата составляет 175 мг/м2 в течение 3 часов в 1-й день 21-дневного цикла с последующим приемом гемцитабина. Для начала комбинированной терапии абсолютное количество гранулоцитов в крови должно составлять не менее 1500/мкл. Для больных уротелиальным раком (включая рак мочевого пузыря, почечных лоханок, мочеточников и уретры) рекомендуемая доза паклитаксела составляет 1250 мг/м2, назначаемая в качестве монотерапии в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином: клиницисты предлагают назначать 1000 мг/м2 препарата в 1-й, 8-й и 15-й дни в составе комбинации с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 после инфузии гемцитабина в 1-й или 2-й день. По данным исследований, более выраженная миелосупрессия наблюдается при дозе цисплатина 100 мг/м2. При эпителиальном раке яичников (местнораспространенный или метастатический, устойчивый к производным платины) монотерапия предусматривает дозу 800–1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Для пациентов с раком поджелудочной железы (местнораспространенным или метастатическим, в том числе резистентным к терапии 5-фторурацилом) предлагаемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. После этого препарат дозируется в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Для больных местнораспространенным или метастатическим раком шейки матки гемцитабин следует назначать в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в сочетании с цисплатином в дозе 70 мг/м2 в 1-й день, что требует адекватной гидратации. Кроме того, сразу после инфузии гемцитабина рекомендуется введение карбоплатина с AUC 4 мг/мл/мин в 1-й и 8-й дни.
При местнораспространенных злокачественных опухолях с одновременной химиолучевой терапией цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим непосредственным введением гемцитабина. Гемцитабин вводится один раз в неделю за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2. Больные раком желчевыводящих путей получают комбинированную терапию цисплатином: препарат вводится в дозе 70 мг/м2 в первый день цикла в сочетании с гипергидратацией, затем следует гемцитабин, который вводится в дозе 1250 мг/м2 в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла.
Передозировка
Специфический антидот для этого препарата не известен, однако наблюдались переносимые уровни токсичности при введении разовой дозы 5,7 г/м2 внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. При подозрении на передозировку следует внимательно наблюдать за пациентом и оказать ему медицинскую помощь, включая, при необходимости, анализ крови. При необходимости можно использовать симптоматические растворы. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
