Описание
В нормальных клетках репарация таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологической рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA1 и BRCA2. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 репарация двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологической рекомбинации невозможна. Вместо этого активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки.
Линпарза — современное противоопухолевое лекарственное средство для борьбы с раковыми клетками, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Назначается как в режиме монотерапии, так и совместно с другими средствами. Активное вещество препарата Линпарза Олапариб, применяемое при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами, приводило к задержке прогрессирования опухоли in vivo и ингибировало рост определенных клеточных линий опухолей in vitro, вследствие чего увеличивало общую выживаемость.
Поли(АДФ-рибозы)-полимеразы человека PARP нужны для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, существляющим эксцизионную репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER). Когда Линпарза соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечным разрывам ДНК, когда репликационная вилка встречается с аддуктом PARP-ДНК.
