Описание
Фармакологическое действие
Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело класса IgG1, которое с высокой специфичностью связывается с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор играет ключевую роль в регуляции выживаемости клеток, прогрессии клеточного цикла, ангиогенезе, миграции и метастатической инвазии. Сродство связывания цетуксимаба с EGFR в 10 раз выше, чем у естественных лигандов, что позволяет эффективно блокировать их активность. Интернализация EGFR цетуксимабом нарушает его функцию. Кроме того, цетуксимаб может способствовать развитию антитело-опосредованной клеточной цитотоксичности (ADCC) против опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR.
Цетуксимаб не взаимодействует ни с одним из других рецепторов семейства HER. Протоонкоген RAS, экспрессируемый в саркомах крыс, играет ключевую роль в передаче сигналов от EGFR. В опухолях, стимулированных сигналом EGFR, обычно наблюдается усиление пролиферации, увеличение выживаемости клеток и выработка проангиогенных элементов. RAS относится к числу наиболее часто активируемых семейств онкогенов, присутствующих в опухолях человека. Мутации в генах RAS, особенно в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, могут приводить к стойкой активации белков RAS независимо от сигнального пути EGFR.
Цетуксимаб продемонстрировал ингибирующее действие на пролиферацию и индукцию апоптоза опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR, как в экспериментах in vitro, так и in vivo. Цетуксимаб препятствует выработке опухолевыми клетками факторов ангиогенеза in vitro, а также ингибирует миграцию эндотелиальных клеток. В исследованиях in vivo было показано снижение неоваскуляризации и метастазирования за счет подавления ангиогенных факторов, экспрессируемых опухолями.
Фармакокинетика
Результаты еженедельного внутривенного введения цетуксимаба в дозах от 5 мг/м2 до 500 мг/м2 площади поверхности тела показали дозозависимый фармакокинетический ответ.
Всасывание и распределение
Средний объем распределения цетуксимаба при введении в начальной дозе 400 мг/м2 был эквивалентен площади сосудов, кровоснабжающих пораженную область, и находился в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м2. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составила 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл. Через 3 недели монотерапии были достигнуты устойчивые концентрации в плазме крови, при этом Cmax составила 155,8 мкг/мл, а Cmin — 41,3 мкг/мл на 8-й неделе. При комбинации с иринотеканом Эрбитукс® обеспечил значения Cmin 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе соответственно.
Метаболизм
Известны различные пути метаболизма антител. Все эти процессы требуют расщепления антител на более мелкие компоненты.
Выведение
Средняя скорость клиренса составила 0,022 л/ч/м2 по площади поверхности тела. В назначенной дозе цетуксимаб имеет пролонгированный T1/2 от 70 до 100 часов.
Показания препарата
Препарат Эрбитукс показан для:
метастатическом колоректальном раке (mCRPC) с экспрессией EGFR и генами RAS дикого типа в паре с химиотерапией на основе иринотекана или непрерывной инфузией фторурацила/кальция фолината в комбинации с оксалиплатином;
метастатический колоректальный рак (mCRPC) с экспрессией EGFR и генами RAS «дикого» типа в качестве единственной терапии, если химиотерапия на основе иринотекана и оксалиплатина окажется неэффективной или непереносимой;
местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN) при использовании в комбинации с лучевой терапией; рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) в сочетании с химиотерапией на основе платины;
рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) в качестве единственного препарата в случаях, когда предшествующая химиотерапия на основе платины оказалась неэффективной.
Режим дозирования
Лечение препаратом Эрбитукс должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время инфузии и в течение 60 минут после нее рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента. Медицинский персонал должен быть готов к проведению реанимационных мероприятий в случае необходимости. Антигистаминные препараты и ГКС должны быть назначены перед первой инфузией, а также перед последующими дозами препарата Эрбитукс. По всем показаниям препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела за 120 минут инфузии. Последующие еженедельные инфузии должны проводиться в дозе 250 мг/м2 площади поверхности тела с предполагаемой продолжительностью инфузии 60 минут; при этом скорость введения не должна превышать 10 мг/мин.
Побочное действие
Неврологические состояния: обычно — головные боли; изредка — асептический менингит.
Глазные структуры: обычно — конъюнктивит; иногда — блефарит, кератит (в том числе язвенный).
Дыхательная система: нечасто — тромбоэмболия легочной артерии; редко — интерстициальная болезнь легких.
Желудочно-кишечный тракт: часто проявляется диареей, тошнотой, рвотой.
Печень и желчевыводящие пути: часто отмечается повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфат.
Очень часто кожные реакции затрагивают кожу и подкожные ткани, причем наиболее частым проявлением, наблюдаемым более чем у 80% пациентов, являются акнеподобные высыпания. Реже отмечаются зуд, сухость, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например паронихия. Тяжелые реакции отмечаются примерно в 15% случаев, хотя единичные случаи некроза также были зарегистрированы. Как правило, эти реакции возникают в течение первых трех недель лечения и могут быть купированы коррекцией дозы или отменой препарата. В очень редких случаях может наблюдаться синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения метаболизма регулярно сопровождаются гипомагниемией, часто — дегидратацией, как следствие диареи или мукозита, гипокальциемией и анорексией, которая может приводить к потере веса.
Сосудистые нарушения наблюдаются редко и включают тромбоз глубоких вен.
Противопоказания к применению
Тяжелая гиперчувствительность к цетуксимабу, беременность, период грудного вскармливания и дети до 18 лет (для которых эффективность и безопасность применения не установлены) являются противопоказанием к применению препарата. Кроме того, Эрбитукс не следует применять в комбинации с оксалиплатинсодержащей терапией при мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS. Перед началом комбинированной терапии необходимо учитывать все противопоказания, связанные с сопутствующей химиотерапией и лучевой терапией.
С осторожностью
У пациентов с нарушенной функцией печени или почек, с сердечно-легочными заболеваниями в анамнезе или пожилого возраста вызывает опасения ингибирование костномозгового кроветворения. Применение препарата Эрбитукс® в период беременности и кормления грудью противопоказано в связи с ограниченностью данных о влиянии препарата на организм человека. Исследования на животных показали, что цетуксимаб и другие антитела класса IgG1 могут преодолевать плацентарный барьер, однако тератогенных эффектов выявлено не было. Однако при применении более высоких доз наблюдалось увеличение числа выкидышей.
Во время лечения препаратом и в течение двух месяцев после окончания курса лечения не рекомендуется кормить грудью, так как неизвестно, переходит ли цетуксимаб в грудное молоко. При нарушении функции печени или почек применение препарата Эрбитукс должно осуществляться с осторожностью. Препарат не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет из-за отсутствия доказательств его эффективности и безопасности. Пациентам пожилого возраста также следует применять препарат с осторожностью.
Передозировка
Мало что известно о применении разовых доз, превышающих 400 мг/м2 площади поверхности тела, или регулярных доз, превышающих 250 мг/м2 площади поверхности тела.
Лекарственное взаимодействие
При использовании препарата Эрбитукс® совместно с химиотерапевтическими средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по применению препаратов. Исследования показали, что сочетание цетуксимаба с химиотерапией на основе соединений платины увеличивает частоту возникновения крайней лейкопении или крайней нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными заболеваниями, такими как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. При одновременном применении цетуксимаба с фторпиримидинами возможно увеличение частоты ишемии миокарда (включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность), а также увеличение частоты ладонно-подошвенного синдрома.
При одновременном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических свойств обоих препаратов не отмечено. В то же время при одновременном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином может повышаться риск развития тяжелой диареи. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
