Описание
Описание
Траметиниб является аллостерическим ингибитором активации МЕК1 и МЕК2, ключевых компонентов сигнального пути ERK, который активируется мутированными формами гена BRAF, особенно в случае меланомы и некоторых других видов рака. Траметиниб обладает высокой селективностью в отношении этих киназ и демонстрирует противоопухолевое действие на клеточные линии меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 как in vitro, так и на моделях ксенотрансплантатов меланомы.
Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, особенно при аденокарциномах. Примерно половина всех мутаций BRAF гена при немелкоклеточном раке легкого — это мутации BRAF V600Е, и также встречаются другие мутации, такие как BRAF V600К. Траметиниб оказывает своё воздействие на мутации BRAF V600, обеспечивая ингибирование активности ERK в опухолевых клетках меланомы с мутацией гена BRAF V600 и на моделях ксенотрансплантатов меланомы и немелкоклеточного рака легкого.
Применение
У пациентов с меланомой, имеющих мутации генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной формы ERK и Ki67 (маркер пролиферации клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркер апоптоза). Концентрация траметиниба, которая достигается после многократного применения дозы 2 мг 1 раз в сутки, превышает доклиническую целевую концентрацию в течение 24 часов, обеспечивая продолжительное ингибирование сигнального пути МЕК.
Дозировка
После приема внутрь, медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) траметиниба составляет 1.5 часа. Средняя абсолютная биодоступность после однократного приема внутрь в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с внутривенным введением. После повторного применения, экспозиция траметиниба (Cmax и AUC) пропорциональна дозе. При повторном применении дозы 2 мг/сут, средние значения Cmax и AUC составляют 22.2 нг/мл и 370 нг×ч/мл соответственно, а концентрация перед следующей дозой — 12.1 нг/мл, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность низкая (<28%). При приеме траметиниба с высококалорийной пищей, содержащей большое количество жиров, наблюдается снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с приемом натощак. Процент связывания траметиниба с белками плазмы крови человека составляет 97,4%. По внутривенному введению микродозы (5 мкг) определено значение объема распределения (Vd) траметиниба - 1060 л.
Траметиниб метаболизируется преимущественно деацетилированием или деацетилированием с моноокислением. Далее, деацетилированный метаболит метаболизируется глюкуронированием. Деацетилирование осуществляется карбоксилэстеразами (1b, 1c и 2), а также возможно другими гидролитическими изоферментами.
При многократном ежедневном применении в дозе 2 мг один раз в сутки, траметиниб накапливается с отношением накопления 6.0. Средний показатель конечного периода полувыведения (T1/2) составляет 127 часов (5.3 суток) после однократной дозы. Состояние стационарного (Css) достигается к 15-му дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 литра/час. Большинство метаболитов выводится через кишечник (>80%), остальное почками (<19%). Исходное соединение составляет менее 0.1%.
Показания
У пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, имеющих мутацию гена BRAF V600, траметиниб может использоваться как монотерапия или в комбинации с дабрафенибом. Однако как монотерапия, траметиниб не является эффективным для пациентов, у которых наблюдается прогрессирование опухоли после предыдущей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия может быть применена у пациентов с меланомой III стадии, после полной резекции опухоли и наличия мутации гена BRAF V600. В этом случае траметиниб может быть использован в комбинации с дабрафенибом.
Кроме того, в комбинации с дабрафенибом, траметиниб также используется в лечении пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, имеющих мутацию гена BRAF V600.
Режим дозирования
Режим дозирования и способ применения должен быть назначен врачом, и необходимо тщательно соблюдать соответствие лекарственной формы, указаниям к применению и рекомендованному режиму дозирования.
В случае траметиниба, предназначенного для приема внутрь в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, перед началом применения необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 при помощи одобренного или валидированного теста.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 2 мг один раз в сутки как для монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.
Побочное действие
Побочные эффекты траметиниба включают следующие проявления:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - появление фолликулита, паронихии, флегмоны, пустулезной сыпи.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - возникновение анемии.
Со стороны иммунной системы: часто - появление гиперчувствительности, которая может проявляться в виде лихорадки, кожной сыпи, повышенной активности "печеночных" ферментов и нарушения зрения.
Со стороны обмена веществ: часто - возможно обезвоживание организма.
Со стороны органа зрения: часто - возникновение размытого зрения, периорбитального отека, нарушения зрения; нечасто - возможны размытое зрение, периорбитальный отек, нарушения зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение (например, носовое кровотечение, примесь крови в кале, кровоточивость десен, гематурия, а также разные виды внутренних кровотечений); часто - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса, брадикардия, лимфатический отек; нечасто - сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - появление кашля, одышки; часто - возможно развитие пневмонита; нечасто - интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - появление стоматита; нечасто - возможность перфорации органов ЖКТ, колита.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - возникновение кожной сыпи, акне, сухости кожи, зуда, облысения; часто - эритема, синдром покраснения ладоней и стоп, трещины кожи, шелушение.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - возможность развития рабдомиолиза.
Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.
Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, КФК.
Противопоказания к применению
Повышенную чувствительность к препарату
Окклюзию вен сетчатки (заболевание глаз)
Беременность
Период грудного вскармливания
Детский и подростковый возраст до 18 лет
Необходимо быть осторожным при применении у пациентов:
С тяжелым нарушением функции почек
Средней и тяжелой степенью нарушения функции печени
С заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка
У пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ, таких как анамнез дивертикулита, наличие метастазов в органы ЖКТ или одновременное применение других лекарственных средств, у которых установлен риск развития перфорации органов ЖКТ.
Применение при беременности и лактации
Применение траметиниба противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания.
Для мужчин, принимающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, а также в течение 16 недель после отмены препарата, рекомендуется использование презерватива при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными женщинами или теми, у которых наступление беременности возможно, даже если у пациента была проведена вазэктомия.
При нарушениях функции печени
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
При нарушениях функции почек
Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
Особые указания
У всех пациентов необходимо оценить функцию левого желудочка перед началом лечения траметинибом и проводить периодический контроль в течение первых 8 недель лечения. Дальнейший контроль необходим по клиническим показаниям.
В случае появления признаков кровотечения, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью.
Перед началом лечения следует измерить артериальное давление, а при необходимости контролировать артериальную гипертензию с помощью стандартной терапии.
Если у пациента возникнет подозрение на межстилевую лимфатическую диссеминацию (ИБЛ) или пневмонит, включая появление кашля, одышки, гипоксии, плеврального выпота или инфильтратов, лечение траметинибом следует прекратить до получения результатов клинического обследования. При подтвержденном диагнозе ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом траметиниба, лечение необходимо прекратить.
При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.
Перед началом лечения следует провести тщательное офтальмологическое обследование, а при наличии жалоб на нарушение зрения во время лечения проводить дополнительное обследование. Если выявляется поражение сетчатки, лечение траметинибом следует прекратить.
В случае развития острого воспаления кожи или признаков токсического поражения кожи, лечение следует немедленно прекратить.
Пациенты должны быть осведомлены о необходимости контроля состояния кожи и срочного обращения за медицинской помощью при развитии подобных состояний.
При появлении признаков венозной тромбоэмболии необходимо срочно обратиться за медицинской помощью.
Рекомендуется контролировать функцию печени каждые 4 недели в течение первых 6 месяцев лечения и далее по клиническим показаниям.
Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки необходимо контролировать функцию почек. Также описаны случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.
При появлении симптомов колита или перфорации ЖКТ пациенту следует сразу обратиться за медицинской помощью.
Влияние траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами должно оцениваться с учетом общего состояния пациента и профиля токсичности препарата.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг дважды в сутки и траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки незначительно увеличивает максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой (AUC) дабрафениба на 16% и 23%. Популяционный фармакокинетический анализ показывает небольшое снижение биодоступности траметиниба при его применении с дабрафенибом, что соответствует уменьшению AUC на 12%. Однако эти изменения Cmax и AUC дабрафениба и траметиниба не имеют клинического значения. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
