Описание
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Cmax) эверолимуса в крови достигается через 1-2 часа после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг, натощак или с небольшим количеством нежирной пищи. При ежедневном приеме препарата в дозе от 5 до 10 мг, Cmax изменяется пропорционально дозе. Однако при приеме однократной дозы эверолимуса в размере 20 мг и выше, увеличение Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, хотя значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей, содержащей большое количество жиров, AUC и Cmax препарата снижаются соответственно на 22% и 54%. При одновременном приеме пищи с низким содержанием жиров, AUC и Cmax уменьшаются на 32% и 42% соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей, содержащей много жиров, AUC эверолимуса снижается на 11,7%, а Cmax на 59,8%. При приеме пищи с низким содержанием жиров, AUC эверолимуса снижается на 29,5%, а Cmax — на 50,2%. Однако прием пищи не оказывает значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов для обеих лекарственных форм.
Распределение
Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови изменяется в зависимости от концентрации вещества в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл и составляет от 17% до 73%. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в день, количество препарата в плазме крови составляет около 20% от его концентрации в общей крови у пациентов с раком. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренным нарушением функции печени.
Экспериментальные исследования показали, что после внутривенного введения эверолимуса проникновение через гематоэнцефалический барьер нелинейно зависит от дозы, что может указывать на насыщение механизмов, отвечающих за перенос препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер также наблюдалось у животных при приеме препарата внутрь.
Фармакодинамика
Афинитор, содержащий активное вещество эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала. Эверолимус является селективным ингибитором мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), конкретно воздействующим на комплекс mTORCl, состоящий из сигнал-преобразующей мTOR-киназы и регуляторного белка рэптора (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl играет ключевую роль в регуляции синтеза белка в PI3K/AKT-зависимом каскаде, который нарушен во многих злокачественных опухолях.
Эверолимус проявляет свою активность путем высоко аффинного связывания с внутриклеточным белком FKBP12. Образованный комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORCl, что приводит к ингибированию передачи сигналов.
mTORCl регулирует фосфорилирование дистальных эффекторов, включая киназу рибосомного белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотических клеток, 4E-связывающий белок (4E-BP1). Подавление деятельности S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию мРНК, кодирующих белки, ответственные за регуляцию клеточного цикла, гликолиз и адаптацию к гипоксии (низкому уровню кислорода). Это приводит к угнетению роста опухоли и экспрессии факторов, активируемых гипоксией (например, фактора HIF-1). В результате экспрессия факторов, способствующих ангиогенезу в опухоли (например, фактора роста эндотелия сосудов — VEGF), снижается.
mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста, TSC1 и TSC2. Мутации в этих генах, вызывающие туберозный склероз, приводят к образованию множественных гамартом различных локализаций.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов.
В клинических исследованиях, у пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессирования на антиангиогенной терапии, эверолимус показал статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания и смерти на 67%, а выживаемость без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяца.
Эверолимус, активное вещество препарата, демонстрирует положительные результаты при лечении различных видов рака. У 36% пациентов, получавших эверолимус, в течение 6 месяцев не наблюдалось прогрессирования заболевания. Применение этого препарата также значительно улучшает качество жизни пациентов, уменьшая влияние симптомов заболевания на различные аспекты их жизни.
У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями, применение эверолимуса приводит к выживаемости без прогрессирования на протяжении 18 месяцев на уровне 34,2%.
Активация сигнального пути mTOR является ключевым механизмом развития резистентности к эндокринной терапии у пациентов с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала могут активироваться при развитии устойчивости к такой терапии, включая путь PI3K/AKT/mTOR, который активен в клетках рака молочной железы, ставших первично устойчивыми или потерявшими чувствительность к эндокринной терапии.
Применение ингибитора mTOR, эверолимуса, может возвращать чувствительность опухоли к эндокринной терапии у пациентов с активацией пути PI3K/AKT/mTOR при раке молочной железы. Исследования in vitro показывают, что клетки опухолей при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к эверолимусу, а комбинированная терапия эверолимуса и ингибитора ароматазы, АКТ или HER2 имеет противоопухолевый эффект, который превышает действие каждого компонента по отдельности. Комбинированная терапия эверолимуса и ингибитора ароматазы способствует увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания в 2,6 раза и снижению вероятности прогрессирования и смерти на 64%.
У пациентов с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, применение эверолимуса приводит к статистически значимому сокращению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.
Показания к применению
Эверолимус может быть применен для лечения следующих состояний:
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, особенно в случае неэффективности антиангиогенной терапии.
Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, особенно в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
Ангиомиолипома почки, когда немедленное хирургическое вмешательство не требуется, особенно у пациентов с туберозным склерозом.
Противопоказания к применению
Эверолимус не рекомендуется применять в следующих случаях:
Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любым из вспомогательных компонентов препарата.
Во время беременности и периода кормления грудью.
У пациентов детского и подросткового возраста до 18 лет.
Не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, поскольку лекарственная форма препарата содержит лактозу.
Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.
Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
Следует быть осторожным при применении эверолимуса в следующих случаях:
Одновременное применение эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина.
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
Так как при применении препаратов на основе рапамицина замедляется процесс заживления ран, необходимо быть осторожным при применении эверолимуса у пациентов перед хирургическими вмешательствами.
Беременность и лактация
Применение препарата Афинитор не рекомендуется во время беременности и грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста, которые получают терапию этим препаратом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции в течение минимум 8 недель после окончания лечения. Не существует достаточных данных о влиянии препарата Афинитор на фертильность мужчин и женщин, однако доклинические исследования позволяют предположить, что терапия этим препаратом может негативно сказаться на возможности зачатия у обоих полов.
Побочные действия
Во время лечения препаратом Афинитор и в течение 8 недель после него, женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции. Данные о влиянии препарата на фертильность мужчин и женщин отсутствуют, но доклинические исследования указывают на возможность негативного влияния на фертильность обоих полов.
Частыми побочными эффектами препарата, отмеченными с частотой ≥ 1/10, включают увеличение времени свертываемости крови, снижение уровня гемоглобина, уменьшение числа нейтрофилов, лейкопения, лимфоцитопения и тромбоцитопения. В биохимических показателях наблюдалась повышенная концентрация холестерина и триглицеридов, повышение активности ACT и АЛТ, низкий уровень фосфата и калия, повышение активности щелочной фосфатазы и уровня глюкозы в натощак.
Большинство побочных эффектов были легкими или умеренными. Однако, тяжелые отклонения (3-4 степени) включали снижение числа нейтрофилов, уровня гемоглобина, увеличение времени свертываемости крови и лимфопению. В редких случаях наблюдались лейкопения, повышенная активность щелочной фосфатазы, повышенная концентрация холестерина, повышенная активность АЛТ, снижение уровня калия в крови и повышение уровня глюкозы в крови натощак.
Отмечены случаи обострения вирусного гепатита В, что может привести к серьезным последствиям. Учащение инфекций является ожидаемым при подавлении иммунной системы. Также отмечались случаи почечной недостаточности и протеинурии. Рекомендуется регулярный контроль функции почек.
Другие нежелательные эффекты, которые отмечались в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде, включают аменорею, пневмоцистную пневмонию и ангионевротический отек, как при использовании Афинитора® в сочетании с ингибиторами АПФ, так и при его изолированном применении. Побочные эффекты у пациентов в возрасте 65 лет и старше требовали чаще прекращения терапии и включали пневмонию, стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если вы заметили всплеск любых упомянутых побочных эффектов, или обнаружили другие эффекты, не указанные в инструкции, обязательно сообщите об этом вашему врачу.
Были зарегистрированы следующие отклонения в лабораторных и инструментальных показателях с частотой встречаемости более или равной 10% (группировка от «очень часто» до наименее частого): снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, повышение уровня глюкозы в крови натощак, холестерина и триглицеридов, повышение активности АСТ, низкий уровень фосфора, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина и низкий уровень калия.
Большинство отклонений от нормы в лабораторных показателях были легкой или средней степени тяжести. Среди тяжелых (3-4 степень) отклонений замечены: лимфопения, снижение гемоглобина, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, повышение уровня глюкозы в крови, низкий уровень фосфора, низкий уровень калия, повышение активности АСТ, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина и триглицеридов в крови.
В клинических исследованиях применения препарата Афинитор у пациентов с туберозным склерозом были выявлены следующие побочные эффекты. Самыми частыми (частота встречаемости более или равная 1/10) нежелательными явлениями являлись: стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня холестерина, насморк, не регулярный менструальный цикл, угревая сыпь, синусит, средний отит и пневмония. Нежелательные явления с тяжелым тяжестью (3-4 степень, частота встречаемости от 1/100 до <1/10) включали: стоматит, аменорею, пневмонию, нейтропению, лихорадку, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетки. Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при использовании препарата Афинитор (10 мг в день), с указанием их частоты: очень часто (частота ≥ 1/10), часто (частота ≥ 1/100 - < 1/10). Побочные эффекты были группированы в соответствии с классификацией органов и систем McdDRA, и представлены в порядке убывания частоты встречаемости. Из инфекционных и паразитарных заболеваний очень часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей, насморк, синусит, средний отит и пневмония; часто - инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит, опоясывающий лишай; редко - бронхит вирусной этиологии. Частыми нарушениями со стороны крови и лимфатической системы являлись нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения и тромбоцитопения. Частые нарушения относящиеся к иммунной системе - реакции гиперчувствительности. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - повышенный уровень холестерина; часто - уменьшение аппетита, повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень фосфора, повышенный уровень глюкозы в крови. Частыми нарушениями психического характера были раздражительность и агрессивность; нечасто - бессонница. Часто были отмечены головная боль и изменение восприятия вкуса. Частыми нарушениями со стороны сосудов были повышенное артериальное давление и лимфедема. Отмечались следующие нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовые кровотечения; нечасто - пневмония. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит, язва слизистой оболочки полости рта, губ, глоссит, боль в деснах); часто - диарея, тошнота, рвота, болевые ощущения в животе, болевые ощущения в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит. Частыми нарушениями со стороны кожи и подкожных тканей были акне; часто - сыпь (включая различные типы сыпи), акнеформный дерматит, сухость кожи; редко - ангионевротический отек. Частой нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей была протеинурия. Нарушениями со стороны половых органов и молочной железы были очень часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл; часто - влагалищное кровотечение, маточное кровотечение, кисты яичников, опсоменорея. Общими расстройствами и нарушениями в месте введения были часто отмечены повышенная утомляемость и повышение температуры тела. В лабораторных и инструментальных данных часто было замечено повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также повышение концентрации лицезирующего гормона (ЛГ) Способ применения и дозы Лечение препаратом Афинитор требует постоянного мониторинга и проводится только под присмотром врача, знакомого с противоопухолевыми препаратами или лечением пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор принимается внутрь один раз в день, предпочтительно утром, натощак или после небольшого приема пищи, не содержащей жира. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Продолжительность лечения определяется клиническим эффектом и отсутствием токсичности. Препарат Афинитор используется для лечения распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака при неэффективности антиангиогенной терапии. Также применяется для лечения распространенных и/или метастатических нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимого распространенного рака молочной железы и ангиомиолипомы почки, требующей немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом. Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг в сутки. В случае развития тяжелых или плохо переносимых нежелательных явлений, может потребоваться временное прекращение терапии или уменьшение дозы. Если требуется снижение дозы, рекомендуется применить дозу, которая составляет примерно 50% от предыдущей.
