Описание
Характеристики
Объём: 2,5 MG
Форма выпуска: Таблетки
Бренд: AstraZeneca
Фармакодинамика
Данный препарат является иммунодепрессантом, препятствующим пролиферации клеток. Структурно производным сиролимуса, он обладает способностью подавлять активацию и размножение Т-клеток. В частности, препарат препятствует пролиферации клонов, активируемых специфическими интерлейкинами Т-клеток, такими как интерлейкин-2 и интерлейкин-15. Эверолимус блокирует сигнальный путь внутри клетки, который обычно приводит к клеточной пролиферации, обусловленной связью данных факторов роста с соответствующими рецепторами. Путем блокирования этого сигнала, препарат останавливает деление клеток на стадии G1 клеточного цикла.
Фармакокинетика
После перорального приема препарата максимальная концентрация в крови достигается в течение 1-2 часов. Если его принимать с высокожирной пищей, то максимальная концентрация и общая экспозиция снижаются на 60% и 16% соответственно. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 74%. Объем распределения составляет 5,31 ± 1,52 л/кг. Биотрансформация происходит в основном в печени, частично в стенках кишечника, при этом происходит моногидроксилирование и О-деалкилирование с участием ферментов CYP34 и P-гликопротеина. Образуется два главных неактивных метаболита. В системном кровотоке преобладает в основном эверолимус. Препарат выводится из организма с фекалиями (80%), а также через мочу в виде метаболитов (5%). Время достижения максимальной концентрации составляет 1-2 часа. При приеме препарата внутрь в дозах 0,75 мг и 1,5 мг дважды в сутки, максимальная концентрация в крови составляет соответственно 11,1 ± 4,6 нг/мл и 20,3 ± 8,0 нг/мл. Общая экспозиция составляет 75 ± 31 нгч/мл и 131 ± 59 нгч/мл. Клиренс креатинина составляет 8,8 л/ч (с разбросом 27%). Период полувыведения препарата составляет 28 ± 7 часов.
Показания к применению
Препарат рекомендуется использовать для профилактики отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых пациентов с низким и средним уровнем иммунологического риска, которые получают базовую иммуносупрессивную терапию, такую как циклоспорин и глюкокортикостероиды. Также он может применяться для лечения распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака в случае неэффективности антиангиогенной терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата, детский возраст.
С осторожностью
При наличии печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, а также в период беременности. Если лекарственная форма содержит лактозу, также нужно учитывать возможность наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности и глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Беременность и лактация
Данные о применении данного препарата во время беременности отсутствуют. Исключение составляют ситуации, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам в детородном возрасте рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 8 недель после его завершения. Пока неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у людей. Если возникает необходимость применения этого препарата во время лактации, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания. Проведенные экспериментальные исследования показали токсическое воздействие препарата на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Однако, пока неизвестно, существует ли такой потенциальный риск для человека. Было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникают в молоко лактирующих крыс.
Способ применения и дозы
Этот препарат следует принимать внутрь с пищей или без нее (для достижения минимальной вариабельности). Начиная сразу после трансплантации, он принимается одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Доза составляет 0,5 мг дважды в сутки. Через 4-5 дней необходимо изменить режим дозирования, основываясь на базальной концентрации эверолимуса. При наличии печеночной недостаточности дозу следует уменьшить в 2 раза по сравнению со средней дозой. Это наиболее актуально, когда сочетаются два из следующих показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л и протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 секунд). Дозу следует корректировать на основе терапевтического наблюдения.
Побочные эффекты
- Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто наблюдается лейкопения, часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда — гемолиз.
- Со стороны эндокринной системы: иногда возникает гипогонадизм у мужчин, что приводит к снижению уровня тестостерона и повышению уровня ЛГ.
- В обмене веществ: очень часто наблюдается гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, часто — гипертриглицеридемия.
- В сердечно-сосудистой системе: часто возникает повышение артериального давления, возможно развитие лимфоцеле и венозного тромбоза.
- В дыхательной системе: часто отмечается пневмония, иногда — пневмонит.
- В пищеварительной системе: часто встречаются боли в животе, диарея, тошнота, рвота, иногда — гепатит, нарушение функции печени, желтуха, повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ.
- На коже и подкожной клетчатке: часто возникает ангионевротический отек, акне и осложнения после хирургических ран, иногда — сыпь.
- В костно-мышечной системе: иногда возникают миалгии.
- В мочевыделительной системе: часто возникают инфекции мочевых путей, иногда — некроз почечных канальцев и пиелонефрит.
- Прочие побочные эффекты, которые могут встретиться: часто — отек, боль, инфекции, включая вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда может проявиться раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, где пациенты наблюдались не менее одного года, отмечалось возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний в 1,4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи в 1,3% случаев и другие типы злокачественных опухолей в 1,2% случаев.
Передозировка
При употреблении высокой дозы эверолимуса, исследования на животных показали низкую склонность к острой токсичности препарата. Мыши и крысы, получившие однократную внутреннюю дозу 2000 мг/кг, не показали признаков летального исхода или серьезной токсичности. Информация о случаях передозировки у людей ограничена. Единственный известный случай случайного употребления 1,5 мг эверолимуса 2-летним ребенком не вызвал нежелательных эффектов. Пациенты, получавшие однократную внутреннюю дозу до 25 мг после пересадки, сообщали о приемлемой переносимости препарата. Лечение передозировки эверолимусом является симптоматическим.
Взаимодействие
Эверолимус метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 и является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Поэтому не рекомендуется применение препарата с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Ингибиторы Р-гликопротеина могут замедлить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и увеличить его концентрацию в крови. Эверолимус также является конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что может привести к увеличению концентрации лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами. При одновременном применении эверолимуса с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, необходима осторожность. Применение циклоспорина в форме микроэмульсии значительно увеличивает биодоступность эверолимуса (на 168% в системной экспозиции и на 82% в максимальной концентрации) по сравнению с применением только эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии. Многократное применение рифампицина (индуктор CYP3A4) увеличивает клиренс эверолимуса, уменьшает максимальную концентрацию на 58% и системную экспозицию на 63%. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение эверолимуса с рифампицином. Однократное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на их фармакокинетику и общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако стоит учитывать взаимодействие с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и наблюдать пациентов на предмет возможного развития нежелательных эффектов. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут увеличить метаболизм эверолимуса и снизить его концентрацию в крови. Сочетание эверолимуса с грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина. Во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может быть снижена. Поэтому рекомендуется избегать использования живых вакцин. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
