Описание
Фармакологическое действие
Производное трифенилэтилена, торемифен является противоопухолевым и антиэстрогенным нестероидным препаратом. Его действие на эстрогеновые рецепторы может приводить как к эстрогеноподобному, так и к антиэстрогенному эффекту в зависимости от продолжительности лечения, пола, органа-мишени и других характеристик. У больных раком молочной железы в постменопаузе торемифен, по имеющимся данным, вызывал умеренное снижение уровня холестерина и ЛПНП в сыворотке крови. Благодаря конкурентному связыванию с рецепторами эстрогенов он подавляет стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток эстрогенами. В высоких дозах в экспериментальных моделях рака было отмечено, что торемифен оказывает противоопухолевое действие, которое не зависит от эффекта, обусловленного антагонизмом эстрогенов. Противоопухолевый эффект этого препарата при раке молочной железы, вероятно, обусловлен в первую очередь его антиэстрогенным действием, однако в его эффективности могут участвовать и другие механизмы, такие как изменение экспрессии онкогенов, регуляция выработки факторов роста, индукция апоптоза или изменение кинетики клеточного цикла.
Фармакокинетика
После приема внутрь торемифен полностью всасывается, максимальные уровни в плазме крови достигаются в течение трех часов (2–5 ч). При приеме с пищей продолжительность всасывания не изменяется, хотя Cmax может задерживаться на 1,5–2 ч, что не имеет клинического значения. Кинетическое поведение этого препарата в плазме крови при пероральном приеме в дозах от 11 до 680 мг/сут демонстрирует линейность. Связывание с белками, такими как альбумин, составляет 99,5%, а устойчивая концентрация 0,9 (0,6–1,3) мкг/мл при дозе 60 мг/сут достигается через 4–6 недель из-за медленной скорости выведения из печени, где он подвергается метаболизму.
Метаболизм торемифена в печени происходит путем гидроксилирования и деметилирования, причем в этом процессе участвует изофермент CYP3A4. В результате образуется активный метаболит — N-деметилтормифен, обладающий антиэстрогенным действием, аналогичным действию торемифена, но несколько меньшим. Степень его связывания с белками плазмы достигает 99,9%. В среднем его T1/2 составляет 11 дней (4–20 дней). Кроме этого основного метаболита, в сыворотке крови обнаружены еще три менее значимых: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Концентрация в плазме крови в данном случае соответствует биэкспоненциальной кривой, причем T1/2 составляет 4 (2–12) ч на этапе распределения и 5 (2–10) дней на этапе элиминации. Выведение происходит в основном с калом в виде метаболитов, однако может иметь место и энтерогепатическая рециркуляция. Кроме того, около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов.
Показания активных веществ препарата Фарестон
Терапия первой линии при гормонозависимом метастатическом раке молочной железы в постменопаузе; профилактический и лечение при дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Режим дозирования
Точный способ применения и дозы того или иного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Поэтому для достижения оптимальных результатов необходимо строго придерживаться назначенной врачом схемы дозирования. Препарат следует принимать внутрь с пищей или без нее, при этом дозы для лечения эстрогензависимого рака молочной железы рекомендуются в размере 60 мг/сут, а для дисгормональной гиперплазии молочной железы — 20 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны репродуктивной системы в некоторых случаях могут возникать приливы жара, маточные кровотечения или вагинальные выделения. Однако гипертрофия и полипы эндометрия являются относительно редкими состояниями, а гиперплазия и рак эндометрия — очень редкими. Симптомы со стороны нервной системы могут включать усталость, головокружение, отеки, тошноту или рвоту, а также потливость и зуд. Кроме того, реже встречаются дезориентация в пространстве, бессонница и головные боли. Желудочно-кишечные проблемы, такие как отсутствие аппетита, повышение активности трансаминаз и запоры, встречаются редко, а желтуха — совсем редко. Иногда могут возникать проблемы с сердечно-сосудистой системой, тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии). Метаболические изменения, такие как увеличение массы тела и гиперкальциемия, также встречаются нечасто, но могут быть замечены, особенно если имеются костные метастазы. Отмечается одышка, а также кратковременное помутнение роговицы и алопеция, но очень редко.
Противопоказания к применению
Гиперплазия эндометрия в анамнезе; тяжелые нарушения функции печени; изменения сердечной проводимости, связанные с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT; дисбаланс электролитов, особенно некорригированная гипокалиемия; клинически выраженная брадикардия; клинически выраженная сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка; симптоматическая асистолия в анамнезе; повышенная чувствительность к торемифену исключают его применение при беременности и кормлении грудью из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности.
Особые указания
Перед началом терапии необходимо провести гинекологическое обследование, обратив особое внимание на состояние слизистой оболочки эндометрия. Последующие гинекологические осмотры должны проводиться не реже одного раза в год. Пациентки с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, индексом массы тела более 30, а также те, кто прошел длительный курс заместительной гормональной терапии, находятся в группе риска по развитию рака эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном наблюдении. Торемифен не рекомендуется применять у пациенток с обширным анамнезом тромбоэмболических событий.
Пациентам, особенно пожилым, следует соблюдать осторожность при применении торемифена, поскольку они могут страдать проаритмическими состояниями, такими как ишемия миокарда или удлинение интервала QT, что может повысить риск развития желудочковых аритмий (например, трепетания/мерцания) и остановки сердца. Если во время лечения этим препаратом возникают симптомы, связанные с сердечными аритмиями, следует немедленно прекратить терапию и сделать ЭКГ. Применение торемифена противопоказано, если интервал QTc превышает 500 мс. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.
