Описание
Фармакологические свойства
Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Он образует комплекс с внутриклеточным белком FKBP-12, который связывается с mTOR-киназой и подавляет ее активность, контролируя деление клеток. Это приводит к прекращению роста опухолевых клеток в G1-фазе, так как блокируется синтез белков, регулирующих клеточный цикл. Темсиролимус также блокирует фосфорилирование mTOR-киназы и контроль над активностью протеиновых факторов трансляции, которые регулируют деление клеток.
mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), включая HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции влияют на адаптацию опухолей к гипоксическим условиям и производство ангиогенного фактора роста сосудов (VEGF). Таким образом, темсиролимус может уменьшать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к замедлению развития кровеносных сосудов и имеет противоопухолевый эффект.
Эффективность и безопасность Торизела были подтверждены в ходе рандомизированных исследований на пациентах с распространенной почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг значительно повышала общую выживаемость пациентов по сравнению с монотерапией интерфероном альфа или комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.
Фармакокинетика
После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг пациентам с почечно-клеточной карциномой, средняя концентрация в крови (Cmax) составляла 585 нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) равнялась 1627 нг·час/мл.
Темсиролимус обладает полиэкспоненциальным распределением, которое объясняется его связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Константа диссоциации (Kd) связывания составляет в среднем 5,1 (со стандартным отклонением 3,0) нг/мл, что соответствует концентрации, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, и среднее максимальное специфическое связывание в клетках крови составляет 1,4 мг препарата (от 0,47 до 2,5 мг). Объем распределения в равновесном состоянии в цельной крови пациентов с почечно-клеточной карциномой после однократного введения 25 мг темсиролимуса составляет 172 л.
Главным метаболитом темсиролимуса является сиролимус, который образуется в организме после внутривенного введения препарата. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro также выявили наличие других метаболитов, таких как секо-темсиролимус и секо-сиролимус, которые образуются путем гидроксилирования, восстановления и деметилирования. После однократного введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой, AUC сиролимуса был вдвое больше, чем AUC темсиролимуса, преимущественно из-за более длительного периода полувыведения сиролимуса.
Средний системный клиренс темсиролимуса после однократного введения 25 мг составляет 11,4 ± 2,4 л/час. Период полувыведения темсиролимуса составляет 17,7 часа, а сиролимуса — 73,3 часа. Около 78 % дозы выводится с фекалиями, а выведение через почки составляет 4,6 % от введенной дозы. Влияние ингибирования на P-гликопротеин на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса не исследовалось. Не обнаружено влияния расы, пола и массы тела пациента на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса. Фармакокинетика препарата не зависит от возраста пациента (фармакокинетика исследовалась у пациентов до 79 лет). Фармакокинетика у детей не была изучена.
Показания к применению
Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.
Противопоказания
Противопоказания к использованию препарата Торизел включают:
Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (включая сиролимус), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, присутствующему в препарате.
Возраст до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения препарата в этой возрастной группе недостаточно изучены.
Беременность и период грудного вскармливания. Использование Торизел не рекомендуется при беременности, так как нет достаточных данных о его безопасности для плода. Кроме того, препарат может проникать в грудное молоко и негативно влиять на грудного ребенка.
Перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить пользу и потенциальные риски использования у пациентов с указанными противопоказаниями.
С осторожностью
Тяжелая печеночная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность
Способ применения и дозы
Препарат Торизел следует вводить внутривенно капельно в дозе 25 мг в течение 30-60 минут один раз в неделю. Приблизительно за 30 минут до каждой дозы Торизела рекомендуется назначать дифенгидрамин внутривенно в дозе 25-50 мг или другой антигистаминный препарат.
Продолжительность лечения Торизелом определяется клинической эффективностью или появлением нежелательных реакций. Дозу препарата не нужно корректировать в зависимости от пола или возраста пациента.
При возникновении нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение или снижение дозы Торизела. Если перерыв в лечении не приводит к улучшению нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть снижена на 5 мг в неделю.
Опыт применения Торизела у детей ограничен, поэтому безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
У пожилых пациентов не требуется изменение дозы Торизела.
У пациентов с почечной недостаточностью необходимость корректировки дозы Торизела отсутствует.
У пациентов с легкой или средне-тяжелой печеночной недостаточностью также не требуется корректировка дозы Торизела. Однако у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов не менее 100 х 109/л доза Торизела не должна превышать 10 мг один раз в неделю. Данных о оптимальной дозе для пациентов после трансплантации печени недостаточно.
Инструкции по приготовлению раствора для внутривенного введения.
Для приготовления растворов Торизела следует следовать следующим инструкциям:
а) Приготовление исходного раствора:
Добавьте содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) в флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл).
Осторожно переворачивайте флакон, избегая встряхивания, до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха.
Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, и не должен содержать видимых механических включений.
Полученный исходный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре до 25°C в защищенном от света месте.
б) Приготовление раствора для инфузии:
Добавьте необходимый объем (2,5 мл) исходного раствора Торизела (25 мг темсиролимуса) к 250 мл 0,9% раствору натрия хлорида.
Перемешайте полученный инфузионный раствор, переворачивая контейнер или флакон для инфузий, избегая чрезмерного встряхивания.
Полученный раствор должен быть использован в течение 6 часов, включая время инфузии 30-60 минут.
Приготовленный раствор следует использовать с использованием инфузионного насоса, чтобы обеспечить точное введение препарата.
Перед введением необходимо осмотреть раствор для инфузии и уничтожить его, если обнаружены посторонние включения.
Важно использовать оборудование, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен), при приготовлении, хранении и введении препарата Торизел. Полисорбат 80, содержащийся в разведенном препарате, может взаимодействовать с ПВХ контейнерами и вызывать выделение диэтилгексафталата (ДЭГП).
Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.
Побочное действие
При применении Торизела могут наблюдаться серьезные нежелательные реакции, включая реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции, гипергликемию/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемию, внутричерепное кровоизлияние, почечную недостаточность, перфорацию кишечника и осложненное заживление ран.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой ≥ 30%) при применении Торизела являются: анемия, тошнота, сыпь (включая зудящую сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, пустулезную сыпь), анорексия, отек (включая отек лица, периферический отек) и астения.
Также сообщалось о развитии катаракты у некоторых пациентов, получавших комбинацию Торизела и интерферона альфа.
Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях, но их связь с применением Торизела не может быть полностью исключена, включают:
Система кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Нервная система: извращение вкусовых ощущений, отсутствие вкусовых ощущений, внутричерепное кровоизлияние.
Органы зрения: конъюнктивит, нарушения слезоотделения.
Сердечно-сосудистая система: венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии), повышение артериального давления, тромбофлебит, перикардиальный выпот.
Органы дыхания: одышка, носовое кровотечение, кашель, пневмонит, плевральный выпот.
Органы желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия, вздутие живота, боль во рту, гингивит, перфорация кишечника.
Мочевыделительная система: почечная недостаточность.
Кожа и кожные придатки: сыпь (включая пятнисто-папулезную, пустулезную сыпь), зуд кожи, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи, эксфолиативный дерматит.
Костно-мышечная система: боль в спине, артралгия.
Иммунная система: аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Метаболические изменения: гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия.
Изменения в лабораторных показателях: повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.
Прочие: боль в грудной клетке, периферический отек, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций, замедленное заживление ран.
Пациенты должны быть информированы о возможности развития этих нежелательных реакций и обратиться к врачу в случае их появления.
Передозировка
Отсутствуют специфические рекомендации по лечению передозировки при внутривенном введении Торизела. В случае передозировки препаратом может потребоваться симптоматическое лечение и поддержание функций важных органов.
В клинических исследованиях не было отмечено нежелательных явлений при повторном внутривенном введении темсиролимуса в дозе 220 мг/м2 у пациентов с почечно-клеточной карциномой. Однако необходимо выяснить у врача возможность и последствия повышения дозы препарата или регулярного введения такой высокой дозы.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Несовместимость: Торизел нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Также следует избегать добавления концентрата Торизела непосредственно к водным растворам для инфузий, чтобы избежать выпадения осадка. Перед приготовлением препарата нужно разбавить его прилагаемым растворителем.
Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A: Совместное применение Торизела с препаратами, которые могут индуцировать метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A4/5, может снижать концентрацию сиролимуса в крови. Поэтому следует избегать одновременного применения Торизела с препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.
Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A: Совместное применение Торизела с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов CYP3A4, может повысить концентрацию сиролимуса в крови. Необходимо избегать сопутствующего применения Торизела с препаратами, которые значительно ингибируют CYP3A4, такими как ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты, макролидные антибиотики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и грейпфрутовый сок.
Препараты, метаболизирующиеся посредством CYP2D6: При одновременном применении Торизела не ожидается значимое влияние на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. Поэтому не ожидается клиническое воздействие при совместном применении Торизела с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6.
Риск развития амфифильной токсичности: Возможно, что совместное применение Торизела с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких. Необходимо быть осторожным при одновременном применении этих препаратов.
В случае совместного применения Торизела с другими лекарственными препаратами, рекомендуется проконсультироваться с врачом или фармацевтом для оценки возможного взаимодействия и коррекции дозировки при необходимости.
Особые указания
Лечение препаратом Торизел должно проводиться под наблюдением врача-онколога. У пациентов пожилого возраста повышается вероятность развития нежелательных реакций, включая отек лица и пневмонию.
Данные по использованию Торизела у пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе отсутствуют, так как препарат практически не выводится почками.
У пациентов с опухолями центральной нервной системы или получающих терапию антикоагулянтами повышается риск развития внутричерепного кровоизлияния при применении Торизела.
Почечная недостаточность, включая летальные случаи, была наблюдается у пациентов, получавших Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или при наличии ранее существующей почечной недостаточности.
Развитие катаракты отмечено у некоторых пациентов, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.
Во время лечения Торизелом может возникать реакции гиперчувствительности или инфузионные реакции, включая тяжелые и редкие случаи с летальным исходом. Больных следует наблюдать и проводить медицинский контроль во время внутривенного введения препарата. В случае развития тяжелых инфузионных реакций, инфузию Торизела следует прекратить.
При развитии реакции гиперчувствительности во время введения Торизела, инфузию следует прервать и оказывать наблюдение пациенту в течение 30-60 минут. При возобновлении лечения может потребоваться предварительное введение блокаторов гистаминовых рецепторов. Применение Торизела следует осуществлять с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе.
Торизел следует применять с осторожностью у пациентов, ранее проявивших гиперчувствительность к сиролимусу — основному метаболиту темсиролимуса.
Пациентов, особенно с сахарным диабетом, следует предупредить о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне лечения Торизелом. Возможно потребуется коррекция дозы или назначение инсулина и/или гипогликемической терапии.
Пациентов следует наблюдать на предмет развития симптомов респираторных заболеваний, так как описаны случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу, на фоне лечения Торизелом.
При применении Торизела у пациентов с почечно-клеточным раком наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови, что может потребовать применение или коррекцию доз гиполипидемических препаратов. Рекомендуется периодически измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
Лечение Торизелом может осложняться замедленным заживлением ран, поэтому препарат следует использовать с осторожностью в период до и после операций.
Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования, оценивающие влияние препарата Торизел на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако, учитывая возможность развития побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение и изменение зрительного восприятия, возможно снижение концентрации и реакции у некоторых пациентов, что может оказывать влияние на способность безопасно водить автомобиль. Пациентам рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения, и обратиться за консультацией к врачу, если появляются побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Форма выпуска
Торизел представлен в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, который хранится в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Препарат не должен замораживаться и должен храниться в недоступном для детей месте. Форма выпуска препарата включает флаконы с концентратом и растворителем, которые комплектуются вместе с инструкцией по применению.
Важно следовать рекомендациям по условиям хранения, чтобы сохранить эффективность и безопасность препарата Торизел.
