Описание
Афлиберцепт — это гибридный белок, который состоит из частей рецепторов VEGF-1 и VEGF-2, связывающихся с факторами роста сосудов (VEGF), и домена Fc IgG1 человека. Он производится с использованием рекомбинантной ДНК технологии с использованием клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1. Афлиберцепт является гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, которому гликозилирование добавляет 15% к его общей молекулярной массе, что делает его общую молекулярную массу 115 кДа.
VEGF-A, VEGF-B и PLGF относятся к ангиогенным факторам VEGF-семейства, которые могут влиять на сосудистую проницаемость и пролиферацию эндотелиальных клеток. Афлиберцепт действует как растворимая ловушка для этих факторов, блокируя их связывание с рецепторами и тем самым подавляя процесс образования новых сосудов, необходимых для опухолей. Это приводит к торможению роста различных типов рака, включая метастатический колоректальный рак.
В исследованиях на мышах с опухолями афлиберцепт продемонстрировал ингибиторный эффект на их рост. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым предшествовала химиотерапия с оксалиплатином, химиотерапевтическая схема Залтрап/FOLFIRI в сочетании с афлиберцептом показала значительное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI без афлиберцепта.
Фармакокинетика
Исследования, проведенные на моделях опухолей, показали, что биологически активные дозы афлиберцепта создают концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке, которые превышают концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF. При увеличении дозы афлиберцепта концентрации связанного афлиберцепта сначала увеличиваются, но затем остаются примерно постоянными, в то время как концентрации свободного афлиберцепта продолжают расти дозозависимо.
У пациентов, которым вводят препарат Залтрап® в дозе 4 мг/кг каждые 2 недели, концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке превышают концентрации связанного афлиберцепта.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг каждые 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к Css, достигаются уже во втором цикле лечения без накопления.
Объем распределения свободного афлиберцепта составляет 8 л.
Метаболизм афлиберцепта не изучен, но ожидается, что он будет разлагаться на маленькие пептиды и аминокислоты.
Циркулирующий свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF и образует стабильные неактивные комплексы. Ожидается, что афлиберцепт будет выводиться из системного кровотока по протеолитическому катаболизму и другим биологическим механизмам.
При дозах выше 2 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта составляет 1 л/сутки с полувыведением 6 дней.
Почечное выведение афлиберцепта минимально, так как он является большим белком.
У детей с опухолями среднее полувыведение свободного афлиберцепта после введения первой дозы составляет примерно 4 дня.
Возраст не влияет на фармакокинетику.
Половая принадлежность не влияет на системную экспозицию.
Масса тела влияет на клиренс и объем распределения свободного афлиберцепта, так что у пациентов с массой тела более 100 кг системная экспозиция увеличивается на 29%.
Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику.
Фармакокинетика афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась официально.
Показания
Препарат Залтрап® используется для лечения метастатического колоректального рака (у взрослых пациентов), который либо устойчив к химиотерапии с оксалиплатином, либо прогрессирует после ее применения. Препарат Залтрап® используется в комбинации с режимом лечения, который включает иринотекан, фторурацил и кальция фолинат.
Противопоказания
Препарат Залтрап® имеет следующие противопоказания:
Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжелые кровотечения.
Артериальная гипертензия, которая не поддается медикаментозной коррекции.
Хроническая сердечная недостаточность класса III-IV по классификации NYHA.
Тяжелая степень печеночной недостаточности (применение не рекомендуется из-за отсутствия данных).
Офтальмологическое применение или введение препарата в стекловидное тело, так как Залтрап® обладает гиперосмотическими свойствами.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта применения).
Также следует использовать препарат Залтрап® с осторожностью при следующих условиях:
Тяжелая степень почечной недостаточности.
Артериальная гипертензия.
Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность класса I-II по классификации NYHA.
Пожилой возраст.
Общее состояние пациента, оцененное на шкале общего состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), равно или больше 2 баллов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют, и исследования, проведенные на животных, показали эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата. Ингибирование ангиогенеза, вызываемое афлиберцептом, может оказать неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона. Поэтому применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, которые планируют беременность, не рекомендуется. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Залтрап® и быть осведомленными о возможных неблагоприятных эффектах препарата на плод.
Женщинам детородного возраста и фертильным мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения. Также возможно нарушение фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом. Однако эти нарушения обратимы и восстанавливаются в течение 8-18 недель после окончания лечения.
Нет данных о воздействии препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияние на грудных детей. Нельзя исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, и из-за возможности серьезных нежелательных реакций у грудных детей, рекомендуется прекратить грудное вскармливание или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности лечения для матери).
Способ применения и дозы
Препарат Залтрап® применяется внутривенно в виде 1-часовой инфузии, за которой следует введение химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендуемая доза препарата Залтрап® в комбинации с режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг.
В случае развития определенных осложнений или побочных эффектов, рекомендуется прекратить лечение препаратом Залтрап®. Это включает:
Тяжелые кровотечения.
Перфорацию стенок желудочно-кишечного тракта.
Образование свища.
Гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию.
Артериальные тромбоэмболические осложнения.
Нефротический синдром или тромботическую микроангиопатию.
Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию.
Затруднение заживления ран, требующее медицинского вмешательства.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) или обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Также, если плановая операция, рекомендуется приостановить лечение препаратом Залтрап® не менее чем за 4 недели до операции.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (НР), которые наблюдались чаще при использовании комбинации Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с применением только FOLFIRI, были:
Лейкопения
Диарея
Нейтропения
Протеинурия
Повышение активности ACT
Стоматит
Утомляемость
Тромбоцитопения
Повышение активности ALT
Повышение АД
Снижение массы тела
Уменьшение аппетита
Носовые кровотечения
Абдоминальные боли
Дисфония
Повышение концентрации креатинина в крови
Головная боль.
Наиболее часто наблюдающимися нежелательными реакциями 3-й и 4-й степени тяжести были:
Нейтропения
Диарея
Повышение АД
Лейкопения
Стоматит
Утомляемость
Протеинурия
Астения.
Приводится также информация о том, что прекращение терапии в связи с нежелательными явлениями наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших комбинацию Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших только FOLFIRI. Самыми распространенными нежелательными реакциями, приведшими к отмене терапии у пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.
Важно также отметить, что доза Залтрап® была скорректирована (уменьшена или пропущена) у 16,7% пациентов, а отсрочки следующих циклов терапии более 7 дней наблюдались у 59,7% пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших только FOLFIRI.
Отмечается также, что смерти, не связанные с прогрессированием заболевания, были зарегистрированы у 2,6% пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов в группе FOLFIRI.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, которые могут возникнуть при использовании химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, включают:
Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (все степени тяжести).
Часто: гиперпигментация кожи (все степени тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (третья степень тяжести и выше).
Со стороны почек и мочевыводящих путей возможны следующие нежелательные реакции:
Очень часто: протеинурия (все степени тяжести) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести).
Часто: протеинурия (третья степень тяжести).
Нечасто: нефротический синдром. Также, у одного пациента из 611, получавших лечение по схеме Залтрап®/FOLFIRI, был диагностирован тромботический микроангиопатии.
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата могут включать:
Очень часто: астенические состояния (все степени тяжести), чувство усталости (все степени тяжести, включая третью степень).
Часто: астенические состояния (третья степень тяжести).
Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (все степени тяжести, включая третью степень).
Обратите внимание, что эти нежелательные реакции были наблюдаемы в клинических исследованиях, и их возможность должна быть учтена при применении схемы Залтрап®/FOLFIRI.
Передозировка
Информация о безопасности при приеме препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в две недели или 9 мг/кг один раз в три недели, отсутствует, поэтому нельзя с уверенностью сказать о безопасности и переносимости при таких дозировках.
Симптомы, которые могут возникнуть при приеме препарата в вышеуказанных дозах, вероятно, будут схожи с нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.
В случае превышения рекомендуемых доз, пациентам может потребоваться поддерживающая терапия, включая мониторинг и лечение повышения артериального давления и протеинурии. Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап®, поэтому в случае возникновения нежелательных реакций пациент должен быть под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых нежелательных реакций, описанных в разделе «Побочные действия».
